在乃马真皇后和法提玛的合谋下，镇海被迫逃奔到阔端处，幸免于难。贵由当政时，以谋害阔端罪处决了法提玛，重新任命镇海为右丞相；处死了奥都剌合蛮，仍命牙老瓦赤主持中原地区的财赋事务。
为保证法度的统一，贵由下诏收回诸王散发的牌符；规定诸王不准擅自颁发敕令；对窝阔台汗制定的法律条文，不准改动和任意损益增删等。另外，把管理突厥和河中地区的政务之权交给马思忽惕；命额勒只到鲁木、格鲁吉亚进行统治；原属绰儿马罕的军卒统归于额勒只；诸王所属部下，每10户人家抽2人充当把阿图儿军从征；将统治波斯和阿塞拜疆的权力交给阿儿浑。
察合台的长子木图干在攻占范延堡战争中阵亡，其子哈剌斡忽剌被指定为察合台汗国的继承人。察合台去世后，嫡子也速?蒙哥想成为合罕，但哈剌斡忽剌不让其参与朝政。贵由即位后，认为儿子在世，不能让孙子继承汗位。于是，决定派也速?蒙哥君临察合台汗国。1248年，贵由迁移斡尔朵到叶密立?忽真的途中病逝，仅执政三年。
这时也到了奥都剌合蛮方倒霉的时候了，他被贵由汗捉拿起来，关进了监狱，随后就用乱刀将他砍死。后来又调查出回回妇女法特玛，利用巫术盅惑民众，制造混乱，企图谋害皇帝的弟弟库腾，就把她裹在毡毯中，投进河流中处死。真是善有善报，恶有恶报，只是时间早晚不同而已。
随从回回妇女的女人们大多被处死，只有拖雷的小老婆唆鲁禾帖尼，一直在宫廷中安静地居住着，没有参与作任何为非作歹的事，贵由汗就对她非常尊敬。所有内外的事务，都经常和她商议，进行妥善处理，拖雷的小老婆也开始逐渐干预政事。
贵由汗当上大汗后的第二年，除了整顿宫廷秩序外，没有对政治体制作大的改革，也没有做出什么突出的政绩，另外还因为手足抽筋，不能处理政事。
到了秋天，向西巡视地方政务，到了叶密尔河，沿途各地大把花钱，大肆犒赏地方官员。在西部地区居住了几个月，他自己说西域的水土和他的身体状况非常适宜，恋恋不舍，很不想离去。
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